Staphylocoques dorés résistants à la méticilline : situation et enjeux
Swissnoso
Un peu plus de 50 ans après la découverte des premiers antibiotiques, le problème de la résistance aux agents anti-infectieux est devenu un souci majeur. Parmi les bactéries touchées par ce phénomène, les staphylocoques dorés (Staphylococcus aureus) ont une histoire exemplaire à cet égard (figure 1). Les staphylocoques isolés avant 1940 étaient uniformément sensibles à la pénicilline. En 1944 déjà, les premières souches résistantes sont observées. Cette résistance est conférée par la présence d’un plasmide codant pour une pénicillinase capable d’hydrolyser le noyau bétalactame. Dès 1950, 10 ans à peine après la découverte de la pénicilline, les S. aureus deviennent à nouveau un problème thérapeutique majeur, notamment dans les hôpitaux où de nombreuses épidémies sont observées. En 1959, la méticilline est découverte. C’est aussi une bétalactamine mais dont le noyau est résistant à l’action des pénicillinases. Peu après l’introduction de ce nouvel antibiotique apparaissent des souches de S. aureus résistantes que l’on appellera S. aureus résistants à la méticilline (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). En fait, les MRSA sont résistants non seulement à la méticilline mais également à tous les autres antibiotiques de la même classe ainsi que très fréquemment à des antibiotiques appartenant à d’autres classes. Au cours des années qui suivent, de nombreuses épidémies hospitalières sont observées, avant tout en Europe mais également aux Etats-Unis. La situation se péjore encore au cours des 15 dernières années. Dans beaucoup de cas, les MRSA s’installent de manière endémique dans les hôpitaux.
Plusieurs études ont examiné si les MRSA avaient un pouvoir pathogène différent des S. aureus sensibles à la méticilline. Il ne semble pas que cela soit le cas. Ce n’est donc pas en raison de leur virulence que l’on redoute les MRSA mais parce que certaines souches de MRSA sont résistantes à la plupart des antibiotiques connus, à l’exception des glycopeptides (vancomycine et teicoplanine). En 1992, une souche de MRSA résistante à la vancomycine a pu être ” générée ” en laboratoire. Quand on sait que la résistance à la vancomycine est devenue un problème thérapeutique majeur pour une autre espèce bactérienne, les entérocoques, on mesure la crainte de voir la situation observée en laboratoire se réaliser dans la nature, avec l’apparition de souches de S. aureus hors de toute portée thérapeutique. A cette crainte fondamentale s’ajoutent d’autres préoccupations : tout d’abord les infections à MRSA ne =remplacent= pas simplement les infections à S. aureus méticiline-sensibles, mais se surajoutent au nombre total des infections. Ensuite les glycopeptides utilisés pour le traitement doivent être administrés i. v., peuvent être associés à une toxicité auditive et rénale et sont particulièrement coûteux, surtout en Suisse. Ceci a un effet direct sur les coûts.
Pour toutes ces raisons, la plupart des hôpitaux ont mis en place des stratégies de contrôle et de prévention des MRSA. Ces stratégies sont elles-mêmes coûteuses, et plus le nombre de cas colonisés ou infectés par des MRSA augmente, plus ces coûts seront élevés. Il existe donc un intérêt évident à développer un contrôle et une prévention précoces et efficaces.
Pour comprendre le mécanisme conférant la résistance à la méticilline, il faut se rappeler que la synthèse de la paroi bactérienne est sous la dépendance de certaines enzymes, les protéines liant les pénicillines (penicillin-binding proteins ou PBPs). Les bétalactamines exercent leur effet antibiotique en se liant à ces enzymes, inhibant ainsi la fabrication du peptidoglycan, squelette de la paroi de la bactérie. Pour que cette liaison s’opère, il faut qu’il y ait affinité entre l’enzyme et l’antibiotique. Les MRSA ont acquis un gène (appelé mec) qui permet la synthèse d’une enzyme (PBP2a ou PBP2’) n’ayant qu’une affinité très faible pour les bétalactamines, qui ainsi ne peuvent plus exercer leur action inhibitrice. Parallèlement à ce mécanisme, les MRSA sécrètent pratiquement toujours des bétalactamases et sont très souvent résistants à de multiples autres antibiotiques, comme si la présence du gène mec facilitait l’acquisition et/ou l’expression d’autres éléments génétiques de résistance. Ainsi, à Genève par exemple, les MRSA sont également résistants à la ciprofloxacine (90 %), à la gentamicine (75 %), aux macrolides (70 %), au cotrimoxazole (25 %) et à la rifampicine (18 %).
La fréquence des MRSA varie beaucoup d’une région à l’autre du monde et peut également être très différente d’un hôpital à l’autre dans une même région. Dans un même hôpital, la distribution des MRSA peut varier considérablement d’un service à l’autre, les plus touchés étant souvent la chirurgie, les soins intensifs, les unités de brûlés et la médecine interne. Aux Etats-Unis, la proportion de MRSA est globalement de 4 % mais peut atteindre plus de 40 % dans certains hôpitaux universitaires. La situation en semblable en Europe. On peut observer qu’il existe une sorte de gradient Nord/Sud (figure 2). Dans une étude multicentrique européenne impliquant des unités de soins intensifs (étude EPIC [voir article intéressant du présent numéro de Swiss–NOSO]), plus de 60 % des S. aureus responsables d’infections étaient des MRSA. La situation en Suisse (avec 1,8 % en moyenne) correspond plutôt à celle des pays nordiques, mais des MRSA ont été observés un peu partout, représentant jusqu’à 21 % de tous les S. aureus isolés dans certains hôpitaux [C. Ruef, communication personnelle].
A l’aide de méthodes de typisation, notamment moléculaire [Swiss–NOSO ; vol. 2, p. 5–7, 1995], il a été mis en évidence qu’il existait une assez grande diversité génétique des MRSA, permettant ainsi des études épidémiologiques détaillées.
Grâce à ces méthodes, des études récentes ont montré que les hôpitaux peuvent présenter des situations épidémiologiques assez différentes les unes des autres. Ainsi, certains d’entre eux sont ” habités ” par une ou deux souches seulement, quels que soient les services de l’établissement. Dans d’autres hôpitaux au contraire, on observe une grande diversité de souches, notamment d’un service à l’autre. C’est ainsi qu’au CHUV à Lausanne, de 1989 à 1992, plus de 26 souches différentes ont été identifiées chez 122 patients. Parmi elles, 17 ont été isolées dans des cas uniques, alors que les autres ont été responsables de flambées plus ou moins importantes. Cette étude illustre que les méthodes de typisation permettent de mieux comprendre l’épidémiologie des MRSA. Toutefois, leur utilisation n’est pas nécessaire pour la pratique courante et doit être réservée à des situations épidémiologiques particulières ou à des protocoles de recherche.
L’infection peut toucher de nombreux sites. Les infections les plus fréquentes sont les infections de plaies et de cathéters, les bactériémies, les infections urinaires, de la peau et des tissus mous, ainsi que les pneumonies. La présence de MRSA au niveau d’une plaie, d’une aspiration trachéale ou d’autres sites, ne signifie pas qu’il y ait infection. On estime que 30 % environ de ces patients ont réellement une infection, 70 % étant simplement colonisés. En l’absence de facteurs locaux prédisposants, la colonisation touche avant tout le nez, plus rarement le périnée et le pharynx. Dans ce cas, des prélèvements négatifs au niveau du nez et du périnée ont une valeur prédictive négative de plus de 95 % (tableau 1).En présence d’une infection, il n’est pas rare que la recherche au niveau nasal soit négative.
a) régions humides voisines du périnée
La colonisation peut durer de nombreux mois et même des années, surtout si elle touche un site pathologique de guérison lente (ulcère de jambe, escarre, autres affections dermatologiques). Ces patients peuvent donc constituer un réservoir de MRSA très important, ceci d’autant plus que la quantité de bactéries dont ils sont porteurs est beaucoup plus grande que celle des patients sans site d’infection.
Il existe plusieurs facteurs qui favorisent la colonisation et l’infection par des MRSA (tableau 2). Il s’agit avant tout de la durée d’hospitalisation, de la prise d’un ou de plusieurs antibiotiques, en particulier sur des périodes prolongées, de la présence potentielle d’une porte d’entrée, telles que sondes, cathéters, plaies, et bien entendu le fait de séjourner dans une unité abritant des patients avec MRSA, particulièrement si les mesures de prévention sont inadéquates.
Les infections à MRSA sont avant tout un problème hospitalier (figures 3 et 4).
A l’échelle de l’hôpital lui-même, la source principale de MRSA est constituée par la réadmission de patients qui se sont colonisés ou infectés lors d’un séjour précédent dans le même hôpital ou dans un autre hôpital avec MRSA (figure 3). Les réadmissions peuvent se faire à partir du domicile ou à partir d’établissements médico-sociaux. Ceux-ci jouent en effet un rôle de réservoir important pour les établissements de soins aigus. Les transferts d’un hôpital à l’autre sont également une source potentielle de MRSA, particulièrement si les patients proviennent de pays ou d’hôpitaux à forte endémie.
Jusqu’à récemment, les seules infections à MRSA acquises et transmises dans la communauté avaient été observées chez des toxicomanes. Au cours de ces deux dernières années, plusieurs études font également état de cas qui ne seraient liés ni aux établissements de soins, ni aux toxicomanes. Dans l’étude mentionnée plus haut, plusieurs patients étaient porteurs de leurs souches à l’admission au CHUV, leur anamnèse ne révélant aucune hospitalisation antérieure. Ceci suggère que des MRSA pourraient circuler dans la communauté, ce qui est une préoccupation nouvelle dans la mesure où une dissémination plus large dans la population générale pourrait avoir des conséquences potentielles désastreuses.
A l’intérieur de l’hôpital, le premier réservoir de MRSA est constitué par les patients colonisés et/ou infectés, ceux-ci pouvant être identifiés plus ou moins tardivement, voire pas du tout. Ces cas non identifiés (pas de culture, simple colonisation) rendent le contrôle des MRSA très difficile.
Le deuxième réservoir de MRSA est constitué par le personnel de l’hôpital. Bien que des infections aient été décrites, il s’agit le plus souvent d’une simple colonisation, notamment au niveau des mains. Celle-ci a été observée au cours de nombreuses épidémies et on admet que la transmission passive de MRSA d’un patient à l’autre par l’intermédiaire des mains du personnel est le mécanisme principal de transmission. Le personnel d’hôpital est alors un porteur ou un réservoir transitoire. Dans quelques cas, le personnel lui-même peut être le réservoir primaire de MRSA, par exemple au niveau du nez, du périnée ou de lésions de dermatite chronique, et transmettre ses propres MRSA au patient à partir de ces sites de colonisation. Dans ce cas, la colonisation a été vraisemblablement acquise à la faveur de contacts antérieurs avec des patients infectés, comme en témoigne le fait que le taux de colonisation du personnel dépend étroitement du nombre de patients avec MRSA dans un hôpital. Occasionnellement, des infections ont également été décrites dans le personnel, particulièrement au niveau des mains, des avant-bras ou des conjonctives, mais de telles infections n’ont pas été impliquées comme source de MRSA pour les patients.
Le troisième réservoir potentiel de MRSA est l’environnement. Ainsi, on peut retrouver des MRSA dans la chambre des patients colonisés, sur les téléphones, les sphygmomanomètres, les manchettes à pression, les stéthoscopes, les potences, les poignées de portes, etc. Si l’environnement peut certainement jouer un rôle dans des cas de transmission sporadique de MRSA, il a plus rarement été impliqué comme source d’épidémie : cela a cependant été le cas avec des garrots, des manchettes à pression ou des matelas contaminés. Une épidémie a également été décrite dans une unité de soins intensifs après introduction des précautions universelles. Dans ce cas, le personnel portait des gants pour des périodes prolongées et touchait de multiples appareils appartenant à différents patients sans changer de gants. Des prélèvements d’environnement ont révélé une contamination très importante de celui-ci, suggérant une transmission d’un patient à l’autre par l’intermédiaire des gants contaminés au contact des divers appareils. Ces appareils constituaient ainsi des réservoirs de MRSA, en raison de l’excellente capacité de survie des staphylocoques dans l’environnement.
Le mode de transmission principal des MRSA est très certainement le contact direct (figure 4). Le plus souvent il s’agit d’un contact par l’intermédiaire des mains du personnel hospitalier. Ceci est suggéré par de nombreuses études. Certaines d’entre elles ont notamment montré une contamination des mains après des soins à un patient porteur de MRSA, contamination qui n’était plus retrouvée après le lavage des mains.
Une transmission directe de MRSA d’un patient à l’autre peut survenir, surtout lors du partage d’une chambre, qu’il s’agisse d’un contact direct ou d’une transmission par l’intermédiaire de l’environnement, notamment d’objets divers.
La transmission directe de l’environnement à un patient est suggérée par les quelques flambées liées à des appareils contaminés, comme rapporté plus haut. Il est probable que l’environnement immédiat des patients avec MRSA puisse également être à l’origine de la contamination des mains du personnel.
Il est possible qu’une transmission par l’air puisse survenir dans des conditions particulières, par exemple lors de contacts très rapprochés, lors de la réfection de pansements ou lorsque le patient est porteur de MRSA au niveau trachéo-bronchique. Toutefois, ce mode de transmission semble peu important. Au cours de plusieurs épidémies, des cultures de l’air ambiant se sont révélées négatives ou, dans de rares cas, positives avec un nombre de germes très faible. Il n’existe aucune étude qui établisse formellement ce mode de transmission pour les MRSA, mais l’on sait que, sans être important il peut exister pour les staphylocoques.
Le contrôle et la prévention des MRSA à l’hôpital dépend d’un certain nombre de mesures dont l’importance va varier selon la situation épidémiologique (tableau 3). Il est important d’insister sur la nécessité d’un programme continu de prévention si l’on veut assurer une prévention efficace.
Le premier élément est de pouvoir identifier les patients colonisés ou infectés par MRSA. Le laboratoire de microbiologie joue un rôle central dans cette étape. Il faut s’assurer du fait que la résistance à la méticilline est testée pour tous les isolats de S. aureus et ceci avec une méthode appropriée. En plus des nouveaux cas, il est important d’identifier les cas préalablement infectés ou colonisés lors de leur réadmission à l’hôpital et d’effectuer des frottis de contrôle. Ceci peut être réalisé par un système d’alerte, si possible informatique. Des études démontrent que c’est la seule manière de pouvoir durablement maîtriser le nombre d’infections à MRSA.
Une fois identifiés, des mesures d’hygiène devront être appliquées aussi bien aux cas infectés que colonisés. Il s’agit d’isolement de contact (gants, blouse, chambre individuelle). Si la situation ne permet pas d’offrir une chambre individuelle, on pourra envisager de cohorter les patients ou d’appliquer seulement les autres mesures (précautions de contact). Ces mesures comporteront notamment une désinfection minutieuse des mains après avoir retiré les gants et la blouse, et en quittant la chambre. Une désinfection très régulière du matériel et des surfaces pendant et après le séjour du patient est impérative. Les désinfectants enregistrés en Suisse sont efficaces.
Un masque est indiqué en cas de colonisation des voies respiratoires et, pour le personnel, lors de soins à une plaie infectée, pour éviter la colonisation.
En cas de transfert du patient (examens, changement d’unités, etc.), il faudra avertir le service concerné des mesures à prendre.
Par extension, l’ensemble de ces mesures d’hygiène s’appliquera aux cas suspects (patients réadmis, transferts d’hôpitaux avec MRSA, voisins de chambre) ceci en attendant les résultats de frottis de dépistage. Ces frottis comprendront en principe le vestibule nasal, les plis inguinaux (jusqu’au périnée), ainsi que les sites à risque (lésions cutanées, sites d’insertion de cathéters, urine chez les patients sondés, expectorations en cas de toux productive, drains chirurgicaux).
Les frottis de dépistage doivent être pratiqués après humidification de l’écouvillon au moyen de NaCl 0,9 % stérile ou du milieu de transport lui-même, afin d’optimaliser le dépistage.
Lorsque plusieurs cas sont diagnostiqués dans une même unité au cours d’une période de moins d’un mois, ces frottis de dépistage seront pratiqués chez les autres patients ainsi qu’éventuellement chez le personnel et dans l’environnement, selon la situation épidémiologique.
On tentera de décoloniser les porteurs de MRSA en associant deux formes de traitement local. Le traitement principal est certainement l’application du mupirocine nasal à 2 % 2 fois/jour (Bactroban®) pendant 5 jours. On complétera ce traitement par un lavage du corps entier avec un savon de chlorhexidine à 4 % (Hibiscrub®) pendant 7–10 jours. Chez les personnes qui sont simplement colonisées, ceci permet d’éradiquer les MRSA dans plus de 90 % des cas. Les résultats sont moins satisfaisants lorsque le patient est colonisé ou infecté à des sites autres que le nez et le périnée. Dans ce cas, ces sites seront traités localement selon les techniques habituelles, mais on évitera pour les plaies l’usage de mupirocine locale qui pourrait favoriser l’apparition de résistance. Un traitement antibiotique par voie systémique sera réservé aux cas infectés.
Une fois le traitement terminé, il conviendra de s’assurer de la négativité des prélèvements avant de lever les mesures de précautions ou d’isolement. Ces prélèvements devront être effectués à deux reprises, la première fois 24 heures après la fin du traitement. Si les premiers frottis sont négatifs après 3 jours, on les répétera. S’ils sont à nouveau négatifs après 3 jours, on pourra considérer que le patient n’est plus colonisé et lever l’isolement. Il faut relever cependant que plusieurs études ont montré que les prélèvements pouvaient être positifs tardivement ou de manière intermittente après décolonisation, surtout s’il existe une pathologie au site de colonisation/infection (e.g. escarre, ulcère., etc.).
Si des frottis (nez ou périnée) du personnel se révélaient positifs, il faut tout d’abord rassurer la ou les personnes. D’une part, les MRSA ne sont que très rarement pathogènes pour des personnes sans facteurs prédisposants (ceci est valable pour la personne elle-même ou pour son entourage familial). D’autre part le portage chronique par le personnel n’a pas été mis en cause comme source de MRSA, et une observance stricte du lavage/désinfection des mains permet, comme pour les autres pathogènes, de minimiser les risques de transmission. Souvent la colonisation n’est que passagère. En cas de colonisation persistante, il faut tout d’abord traiter les éventuels facteurs prédisposants, notamment les dermatoses. Il faudra ensuite tenter une décolonisation afin d’éliminer tout risque résiduel. Un arrêt de travail n’est en principe pas nécessaire pendant la période de traitement. Même une colonisation persistante est compatible avec une activité professionnelle normale, à moins de circonstances particulières (dermatose rebelle, patients à haut risque, épidémie liée à la personne). Une évaluation individuelle devra alors être réalisée par le médecin du personnel, en collaboration avec les responsables de l’hygiène hospitalière.
Les S. aureus représentent environ 10 % des pathogènes hospitaliers. Selon l’hôpital, 0 à 80 % (Japon, par ex.) des souches sont des MRSA. En Suisse, on estime ce pourcentage à environ 2 %. Les MRSA ne ” remplacent ” pas simplement les staphylocoques sensibles mais causent des infections qui s’ajoutent à l’ensemble des infections hospitalières. Parfois les MRSA sont uniquement sensibles aux glycopeptides (vancomycine, teicoplanine). Vu l’existence de résistance aux glycopeptides parmi les entérocoques, on redoute que cette résistance ne se transmette ou ne se développe également parmi les MRSA. Sur le plan épidémiologique, les MRSA sont caractérisés par le fait qu’il existe des porteurs sains et que la transmission se fait avant tout par les mains du personnel. Il faut toutefois relever que les produits de désinfection des mains sont efficaces contre les MRSA. De nombreuses épidémies nosocomiales ont été décrites avec d’importantes conséquences au plan de la morbidité et des coûts. La prévention comprend un train de mesures qui vise à identifier, isoler et décoloniser les patients porteurs de MRSA.
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